30余年屡败屡战 艾滋病疫苗研制难在哪儿

  据《自然》官网报道,从9月开始,科学家将在数千人身上测试一款“马赛克”疫苗,以评估这种疫苗能否预防艾滋病病毒(HIV,即人类免疫缺陷病毒)感染。

  像天花病毒经疫苗免疫被消灭一样,人们渴望着艾滋病疫苗的出现。虽然科学家已经为此努力了很多年,开展了大量的基础研究和临床试验,但是仍未能开发出有效预防HIV感染的疫苗。这究竟是为什么呢?

  HIV疫苗最大的挑战是科学问题

  实际上,科学家已经为研制艾滋病疫苗努力了30余年。自1981年被发现以来,HIV引起的艾滋病(AIDS)已经造成全球6000多万人感染和3000多万人死亡。

  尽管已经成功研制几十种抗HIV药物,使艾滋病从“超级癌症”变成可长期存活的慢性病,但是每年仍有200多万人感染和100多万人死亡,我国年报告的HIV/AIDS病例也从21世纪初的几千例增加到现在的10多万例。

  在艾滋病面前,我们仍然束手无策,疫苗的研发困难重重。

  事实上,研制HIV疫苗是医学研究的最大挑战之一,也是美国《科学》杂志创刊125周年之际,提出的125个挑战全球科学界的重要基础问题之一。

  “回答HIV疫苗能否研制成功,首先需要认清其面对的挑战。诸如HIV复制太快、高度变异、攻击免疫系统等均不是关键。当今的技术足以解决这类挑战,比如我们已经可根据流感病毒当年变异的监测数据,及时生产出来当年所需的流感疫苗。HIV疫苗最大的挑战不是技术,而是科学问题。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣在科学出版社新近出版的《Science125个前沿问题解读》一书中坦陈。

  现有HIV疫苗研发处于困境的一个重要原因,在于目前的研究尚未完全明确什么样的免疫类型(细胞或体液免疫)和免疫组分能够对HIV感染提供有效的免疫保护,并控制HIV感染后的疾病进展,以及如何通过可操作的免疫手段,诱导多数人产生这些持久的保护性免疫。

  人体的免疫力不能有效控制HIV

  要想弄清楚这个问题,就得先掰扯清楚疫苗那些事。

  邵一鸣曾将疫苗分为两类。A类疫苗针对自然感染可以诱导宿主产生保护性免疫的病原体。这种情况下,研制疫苗只需要找出对应的病原,按照传统工艺对其灭活或减毒,或以基因工程的手段将呈递免疫原接种到人体就能达到预防该类疾病(如乙肝)的目的,这是因为人体的免疫力在进化上强于这类病原。简而言之,就是利用人体免疫力可以清除或长期控制病原。例如,大多数乙肝病毒感染者可以清除病毒(仅抗体阳性没有病毒)或长期控制病毒而不发病(小三阳,健康携带者),仅少部分患者成为大三阳的乙肝患者。

  不幸的是,HIV属于B类疫苗针对的病原体。HIV感染人体后,免疫系统既不能清除也无法长期控制病毒,从未发现过仅有抗体而没有病毒的感染者,如不进行抗病毒治疗大多数患者都会发病和死亡。这是因为病原体在进化上强于人体的免疫力,换句话说,就是人体的免疫力不能有效控制HIV。

  30余年历经三代HIV疫苗研发

  自HIV发现至今的30多年里,全球科学家和产业界从未停止过对HIV疫苗的研发。有人将HIV疫苗按时间研发分成了三代疫苗的研究阶段。

  第一阶段的第一代gp120蛋白或多肽疫苗的研究,以激发体液免疫的抗体产生为主要目标,类似于A类疫苗研发,几十次I、II期临床试验和一次III期临床试验均以失败告终。这说明这些只能诱导结合抗体的疫苗,是不能对HIV感染提供足够的免疫保护的。

  第二阶段的第二代疫苗,主要使用DNA和病毒载体疫苗,以激发T细胞免疫反应为主要目标,几十次I、II期临床试验未能进一步发展,两次以腺病毒5型为载体的IIb期临床试验则显示,该疫苗不仅不能对HIV感染产生有效的免疫保护,还增加了HIV感染的风险。这说明只有T细胞免疫并不能提供有效的免疫保护。

  第三阶段的第三代疫苗,则使用不同疫苗的联合免疫策略,以同时激发体液免疫和细胞免疫为目标。首个在泰国完成III期临床试验的该类疫苗(RV144疫苗)是以痘病毒载体为初始免疫,gp120疫苗作为加强免疫,试验结果显示出31.2%的保护率。尽管保护效果还不尽如人意,但该类疫苗却是目前开发的HIV疫苗中唯一在人群中证明可产生一定免疫保护效果的疫苗。这为研究人员认识HIV疫苗保护性免疫和疫苗的进一步研发提供了宝贵的经验,但仍然不足以产生有效的人群保护。

  尚未找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”

  30多年的HIV疫苗研究,研究人员虽屡战屡败,但仍然屡败屡战。

  对此,邵一鸣表示,既往30多年的HIV疫苗研究一直在坎坷中前行,从体液免疫到细胞免疫再到两者并重,HIV疫苗研发的各种尝试不可谓不广,探索也不可谓不深入。但是由于人类还未成功研制过B类疫苗,还需要首先在科学上探索攻克之。

  由于艾滋病没有适宜的动物模型,只有将基础研究和临床试验结合起来开展探索,才能加快实现HIV疫苗研发。同时,应该总结早期研究因未能认识到HIV感染不能产生足够的免疫保护、进行了大量简单的重复工作、对创新型研究的支持不足等方面的经验教训。

  邵一鸣认为,与过去30年HIV疫苗只开展过2次IIb期和2次III期临床试验相比较,当前的研究探索明显加快,正在同时进行3项III期临床试验。

  在国家自然科学基金委副主任、中国疾病预防控制中心主任高福院士看来,HIV疫苗的开发瓶颈是多方面的,既有病毒自身的原因,也有思维认识及现有技术手段局限的原因。

  与肿瘤经历了长期的斗争后,人类终于发现了肿瘤的“阿喀琉斯之踵”,推动了近年来蓬勃发展的肿瘤免疫治疗,为人类最终征服肿瘤带来了希望,也让人们认识到了机体免疫系统的强大力量。

  然而,与HIV斗争的30余年里,人类仍然没有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”,机体免疫高度复杂,我们对于HIV感染的免疫保护机制仍有很多未知,需要投入大量的资源和时间去搞清楚这些机制。在高福看来,HIV疫苗研发能否突破现有的科研思维和研发思路是其成功的关键。

责编:李青云
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